顯微鏡下的細胞
體細胞治療的管理就像硬幣擁有兩面：過(guò)嚴，不利于技術(shù)探索；過(guò)松，容易導致市場(chǎng)混亂。那么《辦法》的發(fā)布，到底能拋出硬幣的正面還是反面？企業(yè)和醫療機構又該分別承擔何種角色？
三年前，細胞免疫治療因魏則西事件被緊急叫停。三年后，一紙有意解禁的新規又引起業(yè)界震動(dòng)。
日前，國家衛生健康委員會(huì )發(fā)布《體細胞治療臨床研究和轉化應用管理辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》（下稱(chēng)《辦法》）?！掇k法》明確了醫療機構作為責任主體，進(jìn)行體細胞治療等新技術(shù)的臨床研究，獲得安全性和有效性數據后，可以申請臨床應用并收費。
《辦法》一經(jīng)發(fā)布，社會(huì )上很多人質(zhì)疑這是在給醫院放水，擔心魏則西事件會(huì )重演。與此同時(shí)，醫療機構和企業(yè)也似乎站在了對立面，一方認為體細胞治療將會(huì )使更多患者受益，另一方則認為這將嚴重打擊企業(yè)投入細胞治療產(chǎn)品新藥研發(fā)的積極性。
技術(shù)還是藥品？
《辦法》的最大亮點(diǎn)就是首次引入‘體細胞’的科學(xué)定義。定義清晰了，規范就容易合理制定。蘇州大學(xué)轉化醫學(xué)研究院院長(cháng)時(shí)玉舫在接受《中國科學(xué)報》采訪(fǎng)時(shí)說(shuō)。
從生物學(xué)的角度，體細胞是相對于生殖細胞而言的細胞。往往有人把干細胞和體細胞作為兩種對立的細胞，實(shí)際上，干細胞也屬于體細胞的范疇。因此，體細胞基本涵蓋了目前專(zhuān)注度最高的幾大臨床轉化應用的細胞類(lèi)型，如免疫細胞、干細胞、骨髓細胞和脂肪細胞等。
而另一個(gè)容易混淆的概念就是干細胞治療。時(shí)玉舫稱(chēng)，嚴格來(lái)講，基于干細胞分化而來(lái)的細胞在疾病治療中的應用，是否可以被稱(chēng)為干細胞治療還需斟酌。因為由干細胞分化而來(lái)的特定細胞前體應該不具備自我更新和多向分化的能力。以間充質(zhì)的細胞為例，只有那些被真正證明有多向分化和自我更新能力的細胞，可稱(chēng)為間充質(zhì)干細胞，其他最好叫作間充質(zhì)細胞或間充質(zhì)基質(zhì)細胞；而造血干細胞的治療，在一定意義上更接近干細胞治療。
可以說(shuō)，體細胞治療，一方面具有藥品的屬性，需要生產(chǎn)企業(yè)利用人體活細胞進(jìn)行加工，另一方面又具有醫療技術(shù)的屬性，因為治療能否發(fā)揮作用取決于醫生的臨床經(jīng)驗和對病人狀態(tài)進(jìn)行分析后的決策。這種雙重屬性無(wú)疑也會(huì )給管理帶來(lái)很大的挑戰。
我國一直在探索如何對體細胞治療進(jìn)行規范管理。中國醫學(xué)科學(xué)院基礎醫學(xué)研究所研究員胡曉年說(shuō)，如果只有藥品申報一條路可走而沒(méi)有醫療技術(shù)途徑，顯然不利于一部分患者及時(shí)獲得體細胞治療帶來(lái)的益處，但如果體細胞治療的臨床研究門(mén)檻過(guò)低，則又不利于創(chuàng )新發(fā)展并保護受試者權益。
而此次發(fā)布的《辦法》既明確了體細胞治療作為藥品和醫療技術(shù)進(jìn)行并行管理的模式，又明確了對細胞治療臨床研究及轉化應用的管理要求。
這種做法既符合國情，又便于對產(chǎn)業(yè)的監管。時(shí)玉舫表示，《辦法》明確了嚴格符合資質(zhì)要求的醫療機構在體細胞治療的臨床研究與轉化應用中的責任主體地位，同時(shí)對醫療機構及具體項目采取雙備案制管理。而企業(yè)主導研發(fā)的體細胞治療產(chǎn)品則按照藥品管理有關(guān)規定進(jìn)行國家藥品監管部門(mén)申報注冊。
在時(shí)玉舫看來(lái)，繼《干細胞臨床研究管理辦法（試行）》實(shí)施之后，《辦法》的出臺又進(jìn)一步填補了以免疫細胞為代表的一批體細胞治療技術(shù)在臨床轉化研究過(guò)程中管理規范的空白，有助于以醫療機構為主體的體細胞治療技術(shù)項目的推進(jìn)，特別是那些受知識產(chǎn)權保護的得以先行先試，推動(dòng)醫療技術(shù)的合理化發(fā)展。
趨嚴還是放水？
根據《辦法》，體細胞治療項目備案后在證明安全性和有效性后可轉入臨床應用，由申請備案的機構按國家發(fā)展改革委等四部門(mén)《關(guān)于印發(fā)推進(jìn)醫療服務(wù)價(jià)格改革意見(jiàn)等通知》有關(guān)要求，向當地省級價(jià)格主管部門(mén)提出收費標準申請。
而可收費這一看似有著(zhù)違和感的字眼，也被人質(zhì)疑是對醫療機構放水，并擔心可能再現魏則西事件發(fā)生時(shí)國內細胞治療行業(yè)的亂象。
但根據《辦法》的規定，醫療機構是體細胞治療臨床研究和轉化應用的責任主體，對體細胞制備的質(zhì)量負責，對臨床轉化應用中治療相關(guān)的不良事件負責。不僅如此，《辦法》對備案的醫療機構也有明確要求，除必須是三級甲等醫療機構，還要承擔過(guò)省級以上體細胞治療研究項目、有依據國家規范制備細胞的能力等。
這也意味著(zhù)，體細胞治療的門(mén)檻反而更高了，因為真正符合上述高要求的醫療機構并不多。在北京醫院生物治療中心主任馬潔看來(lái)，如果《辦法》正式出臺，現在打著(zhù)臨床研究旗號實(shí)則進(jìn)行變相收費開(kāi)展的臨床治療將會(huì )偃旗息鼓。
不僅如此，《辦法》還強調了國家衛生健康委作為監督方，將采用飛行檢查等方式對備案機構和項目進(jìn)行抽查、專(zhuān)項檢查或有因檢查，并公示結果。在時(shí)玉舫看來(lái)，這也將在一定程度上有效地從終末端對細胞治療的臨床研究進(jìn)行監督管理。
與此同時(shí)，一批由企業(yè)主導研發(fā)的細胞治療產(chǎn)品則沿用藥品管理有關(guān)規定，向國家藥品監督管理局申報注冊，統一管理。時(shí)玉舫表示，兩套體制并行不僅沒(méi)有降低細胞治療的準入門(mén)檻，相反地，為已完成前期基礎研究及安全性評價(jià)的細胞治療技術(shù)的臨床應用提供可能。同時(shí)，通過(guò)建立有效的監督管理體系，杜絕類(lèi)似魏則西事件的再次發(fā)生。
時(shí)玉舫表示，我國已在干細胞臨床研究的管理實(shí)踐中嘗試了以醫療機構為主體的機構與項目雙備案體制，取得了一定的經(jīng)驗。但他也同時(shí)指出，我國的細胞治療技術(shù)正處于早期發(fā)展階段，基于本次《辦法》，相關(guān)部門(mén)后期還應在各類(lèi)體細胞制劑的質(zhì)量控制、技術(shù)平臺及人員資質(zhì)認證等方面不斷細化制度管理，建立完善的多級監督管理體系。
進(jìn)步還是倒退？
在醫療機構紛紛迎接體細胞治療春天的同時(shí)，企業(yè)界仿佛迎來(lái)了倒春寒。某細胞制品企業(yè)高管甚至呼吁國家衛健委撤回《辦法》，他認為《辦法》的出臺不僅會(huì )加大安全風(fēng)險，還將阻礙技術(shù)進(jìn)步。
當菜市場(chǎng)大媽都知道賣(mài)細胞能賺大錢(qián)，傻子才會(huì )去做技術(shù)創(chuàng )新。上述高管對《中國科學(xué)報》說(shuō)，無(wú)論是科學(xué)界還是產(chǎn)業(yè)界，對于細胞治療技術(shù)都要保持必要的謹慎和耐心，‘搶跑’只能擾亂秩序，重演政府被迫叫停的死循環(huán)，也往往會(huì )阻礙技術(shù)進(jìn)步甚至造成倒退。
他還表示，細胞制品開(kāi)發(fā)是一個(gè)系統工程，涉及基礎研究、供應鏈、服務(wù)鏈、細胞庫、供試品制備、質(zhì)量評價(jià)、臨床前評價(jià)、臨床評價(jià)、產(chǎn)業(yè)轉化、臨床應用，而醫院制劑相當于讓不專(zhuān)業(yè)的人做專(zhuān)業(yè)的事，資源浪費，漏洞百出。
也有細胞藥物開(kāi)發(fā)人士覺(jué)得，《辦法》總體不利于企業(yè)的壯大發(fā)展。細胞研發(fā)企業(yè)可以把自己的技術(shù)賣(mài)給領(lǐng)域內病人最多的醫院，按照這個(gè)辦法搞個(gè)臨床研究，最后走院內制劑收費治療病人，成本低、時(shí)間短、壟斷性強，但這對認真做藥的企業(yè)而言保證公平很困難。
不過(guò)，時(shí)玉舫認為，《辦法》非但不會(huì )形成沖擊，相反地在合理管理及引導下，有助于企業(yè)產(chǎn)品多樣化和精細化，形成良性競爭，并進(jìn)一步完善醫療機構體細胞應用終末端質(zhì)量控制體系建設，保障細胞治療臨床轉化應用健康發(fā)展。
為保障細胞治療的安全性和有效性，時(shí)玉舫建議，國家相關(guān)部門(mén)成立區域性獨立第三方質(zhì)量檢查中心，配備以領(lǐng)域專(zhuān)家為主的監督評審委員會(huì )，負責地區性的體細胞制劑及相關(guān)產(chǎn)品的質(zhì)量鑒定、復核及針對相關(guān)適應癥的安全性、有效性臨床前評價(jià)體系的建立。
細胞治療的監管制度建立是一項系統性的長(cháng)期工程，需要落實(shí)人員、技術(shù)、采集、制備、存儲、運輸、使用及醫療體制等多個(gè)環(huán)節。為此，時(shí)玉舫建議，《辦法》明確的醫療機構主體應設立機構內的質(zhì)量檢查控制體系，并形成每個(gè)步驟的追溯體系。同時(shí)，建議國家相關(guān)管理部門(mén)在完善體細胞治療監管體系建立時(shí)，可與國際性細胞治療權威性機構或協(xié)會(huì )合作，引入國際細胞治療臨床研究管理經(jīng)驗及質(zhì)控檢測技術(shù)。
腫瘤是以免疫細胞為代表的體細胞治療技術(shù)的潛在適應證，時(shí)玉舫表示，未來(lái)應通過(guò)優(yōu)化抗原識別、免疫細胞亞群特異性活化、腫瘤定向趨化等技術(shù)，擴展腫瘤適應證，完善細胞治療的精準診療體系；在技術(shù)完善的同時(shí)，將完成臨床安全性及有效性研究的細胞治療技術(shù)納入社會(huì )醫療保障體系，并在控制治療成本的同時(shí)，降低患者費用，惠及更多腫瘤患者。（李惠鈺）